La qualité et la sécurité des médicaments sont des enjeux majeurs dans l’industrie pharmaceutique. Ils dépendent en grande partie du contrôle des impuretés introduites à différentes étapes de la fabrication. Celles-ci doivent rester en dessous de seuils définis pour protéger les patients.
👉 Les Permitted Daily Exposure (PDE) jouent un rôle clé dans l’évaluation de la sécurité, en fixant des limites basées sur des données toxicologiques solides.
Qu’est-ce qu’une PDE ?
La Permitted Daily Exposure (PDE) est la dose maximale acceptable d’une impureté qu’un individu peut ingérer quotidiennement sans risque pour la santé. Elle est calculée sur la base d’études toxicologiques qui prennent en compte :
- La toxicité aiguë et chronique de la substance
- Les données de cancérogénicité et génotoxicité
- Les effets sur la reproduction et le développement
- L’application de marges de sécurité (prenant en compte les variabilités inter- et intra-espèces, ainsi que les extrapolations de durée d’exposition et de niveau de dose sans effet néfaste)
La PDE permet ainsi d’assurer une exposition contrôlée aux impuretés, en maintenant des niveaux qui garantissent la sécurité pour la santé du patient.
On distingue plusieurs types d’impuretés, parmi lesquelles :
- Impuretés organiques : résidus de réactifs ou de solvants utilisés dans la synthèse chimique, sous-produits de réactions chimiques, produits de dégradation ;
- Impuretés inorganiques : métaux lourds provenant des catalyseurs ou des matières premières, contaminants liés aux équipements de production, traces de métaux toxiques régulées par l’ICH Q3D[1] ;
- Impuretés génotoxiques et cancérigènes : présence de substances mutagènes, comme les nitrosamines, soulevant des préoccupations sanitaires majeures.
Réglementations et Obligations pour le Contrôle des Impuretés
Les autorités ont défini des lignes directrices précises pour encadrer la présence d’impuretés dans les médicaments. Parmi les principaux guides figurent :
- Le Guide de l’EMA (European Medicines Agency) « Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities » (2014)[2], établissant les principes de calcul des limites d’exposition.
- Le guide ICH Q3C[3] dédié au contrôle des solvants résiduels et détaillant la méthode de calcul des PDE ainsi que les facteurs de sécurité par défaut
- Le guide ICH Q3D1 dédié à l’évaluation des impuretés élémentaires et aux métaux lourds :
- Le guide ICH M7[4] dédié à l’évaluation et au contrôle des impuretés mutagènes
La contamination croisée dans les Installations Partagées (Shared Facilities)
Il est courant que les fabricants utilisent des installations de production partagées pour la production de plusieurs médicaments. Le risque de contamination croisée et de présence d’impuretés résiduelles doit alors être exploré.
Les autorités exigent une évaluation rigoureuse de ces risques. Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) imposent des protocoles stricts de nettoyage, avec des limites de contamination basées sur les PDE et une surveillance continue. Ces mesures sont essentielles pour prévenir les impuretés croisées et garantir la sécurité des médicaments.
La protection des travailleurs, une autre application des PDE
Outre la protection des patients, la PDE est également une donnée clé pour garantir la sécurité des travailleurs exposés aux substances pharmaceutiques lors de leur fabrication. La PDE est utile pour établir la concentration maximale d’une substance dans l’air d’un environnement de travail, ou Valeur Limite d’Exposition Professionnelle (VLEP).
L’établissement d’une VLEP repose sur des critères toxicologiques similaires à ceux d’une PDE, en prenant en compte :
- La voie d’exposition principale (inhalation, cutanée)
- La durée et la fréquence d’exposition
- Les données toxicologiques spécifiques aux travailleurs (effets systémiques ou locaux)
Les VLEP permettent d’adapter les mesures de protection collective et individuelle (confinement, ventilation, formation, etc…). Si les données toxicologiques ne permettent pas de calculer une VLEP précise, une approche par bande d’exposition (« Occupational Hasard Band » ou OEB) peut être appliquée pour protéger la santé des travailleurs.
Conclusion
Le concept des PDE et la maîtrise des impuretés sont des piliers de la réglementation pharmaceutique. Ils s’inscrivent au cœur des exigences de conformité, en favorisant la mise en œuvre de méthodes analytiques adaptées et une surveillance rigoureuse. Le but ultime : garantir la sécurité des patients et des travailleurs.
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[1] https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3d-elemental-impurities-scientific-guideline
[2] https://www.ema.europa.eu/en/setting-health-based-exposure-limits-use-risk-identification-manufacture-different-medicinal-products-shared-facilities-scientific-guideline
[3] https://www.ema.europa.eu/en/ich-q3c-r9-residual-solvents-scientific-guideline
[4] https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential-carcinogenic-risk-scientific-guideline
